Sacubitril/valsartana mitiga remodelação cardíaca, disfunção sistólica e preserva qualidade mitocondrial em modelo de regurgitação mitral em ratos

Apr 14, 2024

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11472 (2023) Citar este artigo

712 Acessos

1 Citações

2 Altmétrico

Detalhes das métricas

Sacubitril/valsartana (SAC/VAL), um bloqueador do receptor da angiotensina-inibidor da neprilisina, tem sido amplamente utilizado no tratamento de diversos tipos de insuficiência cardíaca. No entanto, os efeitos dos medicamentos em pacientes com regurgitação mitral, desde o nível molecular até os efeitos terapêuticos, permanecem obscuros. Este estudo investiga os papéis do SAC/VAL na função cardíaca, qualidade mitocondrial, autofagia, mitofagia e peptídeos natriuréticos em um modelo de rato com regurgitação mitral crônica. Ratos machos Sprague-Dawley foram submetidos a indução por RM (n = 16) e cirurgias simuladas (n = 8). Quatro semanas após a cirurgia, ratos com RM confirmados foram divididos aleatoriamente em grupos MR (n = 8) e SAC/VAL (n = 8). O grupo SAC/VAL recebeu SAC/VAL, enquanto os ratos MR e sham receberam veículo via gavagem oral diariamente durante 8 semanas. Geometria cardíaca, função e fibrose miocárdica foram avaliadas por ecocardiografia e histopatologia. Espectrofotometria e PCR em tempo real foram realizadas para avaliar os efeitos farmacológicos na qualidade mitocondrial, autofagia, mitofagia e peptídeos natriuréticos. Ratos MR demonstraram dilatação cardíaca esquerda significativa e disfunção sistólica ventricular esquerda em comparação com o grupo placebo, o que poderia ser significativamente melhorado pelo SAC/VAL. Além disso, SAC/VAL reduziu significativamente a remodelação cardíaca miocárdica e a fibrose em ratos MR. SAC/VAL melhorou a qualidade mitocondrial ao atenuar a produção de espécies reativas de oxigênio mitocondriais e a despolarização mitocondrial em comparação com o grupo MR. Além disso, a regulação positiva da expressão gênica do sistema de peptídeo natriurético e relacionada à autofagia, relacionada à mitofagia em ratos MR foi atenuada pelo tratamento com SAC / VAL. Em conclusão, este estudo demonstrou que o tratamento SAC/VAL poderia proporcionar numerosos efeitos benéficos nas condições de RM, sugerindo que este medicamento pode ser um tratamento eficaz para a RM.

A regurgitação mitral é a doença valvular mais prevalente na população idosa1 e a doença cardíaca mais comum encontrada em cães de raças pequenas e de meia-idade2. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e o sistema de peptídeos natriuréticos (NPs) são mecanismos essenciais que são acelerados como mecanismos compensatórios para preservar o débito cardíaco e estabilizar o estado hemodinâmico quando ocorre regurgitação mitral juntamente com suas consequências, incluindo o volume do ventrículo esquerdo (VE). sobrecarga, disfunção sistólica do VE e remodelamento do VE3,4. Entretanto, se a progressão da IM se desenvolver continuamente com ativação crônica desses sistemas, eles se tornarão um ciclo vicioso, culminando em subsequente insuficiência cardíaca (IC)5. A IC é uma consequência necessária da RM, resultando em uma taxa de mortalidade elevada e crescente em todo o mundo6.

Recentemente, estudos mencionaram vários mecanismos celulares que contribuem para a progressão da doença através da IC. A sobrecarga de volume e a ativação do SRAA são fatores críticos que iniciam a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), induzindo dano e disfunção mitocondrial e levando a lesão cardíaca, remodelamento e IC7. Durante esse período, a regulação positiva da autofagia é responsável pela renovação proteica disfuncional e pela preservação da biogênese celular8,9. A proteína 1A / 1B da cadeia leve 3 (LC3) associada aos microtúbulos, um indicador de autofagia, é regulada positivamente no MR10 e foi significativamente associada à gravidade da miólise no MR11. De acordo com esse ponto de vista, novas intervenções farmacológicas para pacientes com IC estão sendo continuamente desenvolvidas, concentrando-se mais profundamente nos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da doença12. Os medicamentos que podem afetar positivamente estes mecanismos serão tratamentos eficazes para pacientes cardíacos a longo prazo.

Sacubitril/valsartana (SAC/VAL) combina um bloqueador do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT1R) e um inibidor da neprilisina, ARNi, foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para tratamento de insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida em 201513. O mecanismos duplos de SAC/VAL são inibir a superativação do SRAA patológico através de um bloqueador AT1R e aumentar os efeitos salutares dos NPs, degradando a enzima neprilisina e tendo efeitos potencialmente sinérgicos14. Estudos anteriores revelaram que SAC/VAL melhorou a função cardíaca e limitou a remodelação cardíaca, inflamação e fibrose em estudos experimentais e clínicos de doenças cardiovasculares14,15,16,17. Estudos clínicos em pacientes com IC relataram que os medicamentos reduziram significativamente as taxas de hospitalização e mortalidade18 e atenuaram o volume regurgitante em pacientes com IM funcional secundária19. Além disso, evidências crescentes apoiam que SAC/VAL tem efeitos benéficos na atenuação da produção de ERO, na mitigação da disfunção mitocondrial e na desativação da autofagia em camundongos com cardiomiopatia induzida por doxorrubicina, ratos com sobrecarga de pressão e ratos com síndrome cardiorrenal17,20,21.